Nirmatrelvir-ritonavir (Paxlovid) para el tratamiento de pacientes con COVID-19: [2 de julio de 2022] / Nirmatrelvir-ritonavir (Paxlovid) for the treatment of patients with COVID-19: [July 2, 2022]

INTRODUCCIÓN: El nirmatrelvir es un inhibidor de la proteasa biodisponible por vía oral que es activo frente a MPRO, una proteasa viral que desempeña un papel esencial en la replicación viral al escindir las 2 poliproteínas virales.15 Ha demostrado actividad antiviral frente a todos los coronavirus que se sabe que infectan a los humanos.16 El nirmatrelvir es empaquetado con ritonavir (como Paxlovid), un inhibidor del citocromo P450 (CYP) 3A4 y agente potenciador farmacocinético que se ha utilizado para potenciar los inhibidores de la proteasa del VIH. Se requiere la coadministración de ritonavir para aumentar las concentraciones de nirmatrelvir al rango terapéutico objetivo. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del empleo de nirmatrelvir-ritonavir para el tratamiento de pacientes con COVID-19 en Argentina. MÉTODOS: Efectos en la Salud: Se desarrolló un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Con este fin se utilizó la plataforma Love de Epistemonikos para identificar revisiones sistemáticas "vivas". Implementación: Este dominio contempla dos subdominios: la existencia de barreras y facilitadores en nuestro contexto para la implementación de la tecnología evaluada no consideradas en los otros dominios analizados, y los costos comparativos en relación con otras intervenciones similares. Con el objetivo de emitir un juicio de valor sobre la magnitud de dichos costos, en pacientes hospitalizados se utilizó como comparador al tratamiento con dexametasona, que ha demostrado ser una intervención accesible y de beneficios importantes en el contexto analizado. Recomendaciones: Para la identificación de recomendaciones sustentadas en evidencia y actualizadas, se utilizó la plataforma COVID recmap. RESULTADOS: Se identificaron dos sistemáticas que cumplieron con los criterios de inclusión del presente informe. Se identificó un ECA que incluyó 2085 pacientes en los que nirmatrelvir-ritonavir se comparó con el tratamiento estándar en pacientes con COVID-19. CONCLUSIONES: El cuerpo de la evidencia muestra que nirmatrelvir-ritonavir tiene un efecto incierto sobre la mortalidad en pacientes con COVID-19 leve o moderada de reciente comienzo, con factores de riesgo para progresar a enfermedad grave que no han sido vacunados. En esta población, probablemente disminuya la necesidad de hospitalización sin aumentar los eventos adversos severos. Esta tecnología no ha sido probada en personas vacunadas ni en otros escenarios. La tecnología no está autorizada para su comercialización por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) de nuestro país. Aunque la forma de administración oral es simple, la experiencia en otros países muestra que el costo estimado es elevado siendo la población objetivo muy grande. Hay incertidumbre sobre si podrían existir además problemas de suministro que afecten la disponibilidad y la equidad en la distribución. Las guías de práctica clínica de alta calidad metodológica actualizadas incluidas tenderían a recomendar el tratamiento. Aquellas que recomiendan en forma condicional a favor se basan en el beneficio observado en personas de muy alto riesgo no vacunadas con enfermedad de reciente comienzo, y su facilidad de administración. Las que entregan recomendaciones en contra se basan en el costo comparativo muy elevado, para una población objetivo muy amplia y la baja certeza en su efecto sobre la mortalidad.

Nirmatrelvir-ritonavir (Paxlovid) para el tratamiento de pacientes con COVID-19: [17 de marzo de 2022] / Nirmatrelvir-ritonavir (Paxlovid) for the treatment of patients with COVID-19: [March 17, 2022]

INTRODUCCIÓN: El nirmatrelvir es un inhibidor de la proteasa que se administra por vía oral, que demostró ser activo frente a MPRO, una proteasa viral que desempeña un papel esencial en la replicación viral al escindir las 2 poliproteínas virales. 15 Además, ha demostrado actividad antiviral frente a todos los coronavirus que se sabe que infectan a los humanos. 16 El nirmatrelvir es empaquetado con ritonavir (como Paxlovid), un inhibidor del citocromo P450 (CYP) 3A4 y agente potenciador farmacocinético, que se ha utilizado para potenciar los inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La coadministración tiene como objetivo aumentar las concentraciones de nirmatrelvir al rango terapéutico objetivo. El 22 de diciembre de 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, su siglas en inglés Food and Drug Administration) emitió una autorización de uso de emergencia para nirmatrelvir potenciado con ritonavir para el tratamiento de pacientes con COVID-19 leve a moderado de ≥12 años y un peso de ≥ 40 kg que están dentro de los 5 días de inicio de los síntomas y con alto riesgo de progresar a enfermedad grave. 17,18 Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) aún no ha autorizado la comercialización del medicamento para este fin. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del empleo de nirmatrelvir-ritonavir para el tratamiento de pacientes con COVID-19 en Argentina. MÉTODOS: Teniendo en cuenta la velocidad con la que la información relacionada con la pandemia aparece y se modifica (link), se desarrolló un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Con este fin se utilizó la plataforma L- ove de Epistemonikos para identificar revisiones sistemáticas "vivas". Se seleccionaron aquellas con una calidad metodológica apropiada evaluada a través de la herramienta AMSTAR-2, y que a su vez llevaran un proceso de actualización frecuente.19 De cada una de las revisiones sistemáticas identificadas se extractaron los efectos de la intervención sobre los desenlaces priorizados como importantes o críticos y la certeza en dichos efectos. Para la priorización de los desenlaces se adoptó una perspectiva desde el paciente considerando sus potenciales preferencias. La selección se realizó por consenso entre los autores y supervisores del informe considerando los resultados de múltiples ejercicios de priorización publicados, realizados en el marco del desarrollo de distintas guías de práctica clínica.20­23 Se seleccionaron "mortalidad", "ingreso en asistencia ventilatoria mecánica", "tiempo hasta resolución de síntomas", "hospitalización", "eventos adversos graves" como desenlaces críticos. Adicionalmente, se extractaron datos relacionados con efectos de subgrupo potencialmente relevantes para la toma de decisión, con especial énfasis en el tiempo de evolución, la severidad de la enfermedad y el estado de vacunación. En los casos en que no fue reportado por las revisiones sistemáticas incluidas, se calculó el efecto absoluto de las intervenciones en pacientes vacunados, tomando el riesgo basal reportado para pacientes no vacunados multiplicado por un riesgo relativo de 0,1 según el efecto de la vacunación observado en distintos estudios y sistemas de vigilancia.24­26 Para confeccionar las conclusiones en el efecto de las intervenciones evaluadas sobre los desenlaces priorizados, utilizamos lineamientos publicados, específicamente desarrollados a tal fin. RESULTADOS: Se identificaron dos sistemáticas que cumplieron con los criterios de inclusión del presente informe y reportaron resultados: Se identificó un ECA que incluyó 2.085 pacientes en los que nirmatrelvir-ritonavir se comparó con el tratamiento estándar en pacientes con COVID-19. Se describen los efectos absolutos y la certeza en dichos efectos de nirmatrelvir-ritonavir para pacientes con COVID-19. Los pacientes incluidos en el estudio no habían recibido un esquema completo de vacunación, por lo que no se realizó un análisis de subgrupos según el estado de vacunación. Sin embargo, un análisis de subgrupo según la presencia o no de anticuerpos anti SARS-CoV-2 en suero al momento de ingresar al estudio sugiere que los beneficios observados podrían ser mayores, o incluso limitarse, para aquellos pacientes que no posean inmunidad previa. Luego de la aprobación de emergencia por la FDA de nirmatrelvir-ritonavir (Paxlovir), el Departamento de Salud de los Estados Unidos estimó que tendrá distribuidos para el mes de marzo de 2022, a través del Organismo de Emergencia Pública en Salud, un total de 513.830 dosis a un costo unitario de 520 USD por 5 días de tratamiento; llevando a un gasto total de más de 266 millones de dólares (266.760 000 USD).32,33 La tecnología no está autorizada aún para su comercialización en Argentina para su uso en personas con COVID-19. La vía de administración oral podría asociarse con mayor facilidad de uso; sin embargo, no se conoce la disponibilidad del laboratorio para responder a la demanda sin afectar la equidad en la distribución en nuestro país. CONCLUSIONES: El cuerpo de la evidencia muestra que nirmatrelvir-ritonavir tiene un efecto incierto sobre la mortalidad en pacientes con COVID-19 leve o moderada de reciente comienzo, con factores de riesgo para progresar a enfermedad grave que no han sido vacunados. En esta población, probablemente disminuya la necesidad de hospitalización sin aumentar los eventos adversos severos. Esta tecnología no ha sido probada en personas vacunadas ni en otros escenarios. La tecnología no está autorizada para su comercialización por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) de nuestro país. Aunque la forma de administración oral es simple, la experiencia en otros países muestra que el costo comparativo estimado es elevado, la población objetivo es muy alta y podrían existir además problemas de suministro y distribución que afecten la disponibilidad y la equidad en la distribución. Las guías de práctica clínica de alta calidad metodológica actualizadas entregan recomendaciones discordantes en cuanto a su uso. Aquellas que recomiendan en forma condicional a favor se basan en el beneficio observado en personas de muy alto riesgo, no vacunadas, con enfermedad de reciente comienzo, y su facilidad de administración. Las que entregan recomendaciones en contra se basan en el costo comparativo muy elevado, para una población objetivo muy amplia y la baja certeza en su efecto sobre la mortalidad.

Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: PAXLOVID para o tratamento de COVID-19 / Technological horizon monitoring alert: PAXLOVID for the treatment of COVID-19

A TECNOLOGIA: Descrição da tecnologia: PAXLOVIDTM é um inibidor de protease experimental, constituído por uma associação de PF-07321332 e ritonavir, que está em desenvolvimento para uso potencial na prevenção e tratamento da COVID-19. PF-07321332 foi especificamente desenvolvido para o vírus SARS-CoV-2 e atua como um inibidor de protease 3CL (3-chemotrypsin-like), também chamada de Mpro, enzima necessária para a replicação viral. Esse fármaco inibe a replicação do SARSCoV-2 em um estágio conhecido como proteólise, que acontece anteriormente à replicação do RNA viral. Condição clínica: A COVID-19 é uma doença infecciosa respiratória aguda, causada pelo SARS-CoV-2 ou novo coronavírus, cujos primeiros relatos ocorreram em 2019 na cidade de Wuhan na China. No Brasil, o Ministério da Saúde (MS) recebeu a primeira notificação de um caso confirmado de COVID-19 em 26 de fevereiro de 2020. Em 11 de março de 2020, a Organização Mundial de Saúde (OMS) declarou a pandemia de COVID-19. INFORMAÇÕES REGULATÓRIAS: Informações sobre registro: PAXLOVIDTM não possui registro definitivo ou autorização de uso emergencial na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), U. S. Food and Drug Administration (FDA) e European Medicine Agency (EMA) para profilaxia ou tratamento da COVID-19. PANORAMA DE DESENVOLVIMENTO: Estratégia de busca: A estratégia de busca foi realizada em duas etapas. A primeira teve como objetivo identificar ensaios clínicos registrados sobre o uso do PAXLOVIDTM para profilaxia ou tratamento da COVID-19. Para isso, foi consultada a base de dados ClinicalTrials.gov em 11 de novembro de 2021, utilizando-se o nome do medicamento (PAXLOVIDTM) e os seus códigos de pesquisa (PF-07321332 e PF-7321332). Foram incluídos ensaios clínicos que avaliaram o uso de PAXLOVIDTM em pacientes com COVID-19, com qualquer tipo de desenho. Os ensaios clínicos são estudos realizados com humanos para medir os parâmetros de segurança e eficácia de novos medicamentos, sendo etapa essencial para a chegada de novas alternativas terapêuticas no mercado. Esses ensaios são divididos nas fases 1, 2, 3 e 4, de acordo com a quantidade de participantes e os objetivos específicos de cada etapa. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O PAXLOVID™ é um antiviral experimental constituído por uma associação de ritonavir e um inibidor de protease 3CL (PF-07321332), especificamente desenvolvido para o SARS-CoV-2, que está em avaliação para a profilaxia e tratamento precoce da COVID-19. Foram identificados três ensaios clínicos fase 2/3 em andamento com a tecnologia, sendo que, até a última atualização deste alerta, não havia resultados publicados em artigos científicos sobre esses estudos. Os estudos em andamento destinam-se à observação de eficácia para i) indivíduos adultos que apresentam alto risco de progressão para doença grave, ii) indivíduos adultos com baixo risco de progressão para doença grave e iii) profilaxia em indivíduos adultos com contatos familiares sintomáticos para COVID-19. Foi identificada apenas uma nota de imprensa referente aos resultados de um ensaio fase 2/3 (EPIC-HR/NCT04960202) que avaliou o uso de PAXLOVIDTM em adultos com COVID-19 e início de sintomas em até cinco dias, não-hospitalizados e com pelo menos um fator de risco de progressão para doença grave. Segundo informações da nota, o medicamento, cuja administração é feita duas vezes ao dia por via oral durante cinco dias, reduziu em 89% (p <0,0001) o risco de hospitalização relacionada a COVID-19 ou morte por qualquer causa. Entretanto, os dados ainda são preliminares, não publicados, sem a descrição adequada da população incluída bem como dos detalhes metodológicos quanto à condução do estudo. Não foram identificados resultados sobre o uso do antiretroviral na profilaxia da COVID-19. Portanto, apesar de os resultados apontarem para um benefício clínico, a evidência é ainda incipiente e não-substancial para concluir sobre a eficácia do PAXLOVIDTM no tratamento precoce de pacientes com COVID-19. Além disso, para que ocorra a oferta do medicamento no SUS, é necessária sua autorização para uso pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária e análise pela Conitec, conforme disposto na Lei nº 12.401/2011, que alterou a Lei nº 8.080/1990. Os relatórios de recomendação da Conitec levam em consideração as evidências científicas sobre eficácia, a acurácia, a efetividade e a segurança do medicamento, e, também, a avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já incorporadas e o impacto da incorporação da tecnologia no SUS.

Ombitasvir 12, 5 mg/ veruprevir 75 mg/ ritonavir 50 mg comprimido e dasabuvir 250 mg comprimido para o tratamento da hepatite C (relatório de exclusão) / Ombitasvir 12. 5 mg / veruprevir 75 mg / ritonavir 50 mg tablet and dasabuvir 250 mg tablet for the treatment of hepatitis C (exclusion report)

APRESENTAÇÃO: Algumas propostas de incorporação tecnológica no SUS são avaliadas pela CONITEC de forma simplificada, não sendo submetidas à consulta pública e/ou audiência pública. São propostas de relevante interesse público que tratam de ampliação ou alguns casos de exclusão de uso de tecnologias, nova apresentação de medicamentos ou incorporação de medicamentos com tradicionalidade de uso. Todas essas demandas, exceto as de exclusão, envolvem tecnologias de baixo custo e baixo impacto orçamentário para o SUS e estão relacionadas à elaboração ou revisão de protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas (PCDT). SOLICITAÇÃO DE EXCLUSÃ: O Demandante: Coordenação de Vigilância das Ist, Aids e Hepatites Virais. Departamento de Vigilância, Prevenção e Controle das Infecções Sexualmente Transmissíveis, do Hiv/Aids e das Hepatites Virais. Secretaria de Vigilância em Saúde. Ministério da Saúde (Nota Técnica nº 1/2019- COVIG/CGVP/DIAHV/SVS/MS, constante no processo 25000.131429/2018-14). Nomes das tecnologias: ombitasvir 12,5 mg/ veruprevir 75 mg/ ritonavir 50 mg comprimido e dasabuvir 250 mg comprimido. Disponíveis apenas em blíster em associação para os esquemas de tratamento da hepatite viral C. A DOENÇA: Segundo o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para hepatite C e coinfecções (Portaria nº 84, de 19 de dezembro de 2018), o vírus da hepatite C (HCV) pertence ao gênero Hepacivirus, família Flaviviridae. Sua estrutura genômica é composta por uma fita simples de ácido ribonucleico (RNA), de polaridade positiva, com aproximadamente 9.400 nucleotídeos. Existem, pelo menos, 7 genótipos e 67 subtipos do vírus. A transmissão do HCV ocorre principalmente por via parenteral, por meio do contato com sangue contaminado, a exemplo do compartilhamento de agulhas, seringas e outros objetos para uso de drogas, reutilização ou falha de esterilização de equipamentos médicos ou odontológicos, falha de esterilização de equipamentos de manicures e reutilização de material para realização de tatuagem e uso de sangue e seus derivados contaminados. A transmissão sexual do HCV também tem sido relatada de forma esporádica. De forma geral, a transmissão sexual desse vírus é pouco eficiente e ocorre em relações sem uso de preservativo. Há também a possibilidade de transmissão vertical, em menor proporção dos casos. De modo geral, a hepatite C aguda apresenta evolução subclínica. A maioria dos casos têm apresentação assintomática e anictérica, o que dificulta o diagnóstico. Habitualmente, a hepatite C é diagnosticada em sua fase crônica. Como os sintomas são muitas vezes escassos e inespecíficos, a doença pode evoluir durante décadas sem diagnóstico. Em geral, o diagnóstico ocorre após teste sorológico de rotina ou por doação de sangue. Esse fato reitera a importância da suspeição clínica por toda a equipe multiprofissional e do aumento da oferta de diagnóstico sorológico ­ especialmente para as populações vulneráveis ao HCV. A hepatite crônica pelo HCV é uma doença de caráter insidioso, caracterizando-se por um processo inflamatório persistente. Na ausência de tratamento há cronificação em 60% a 85% dos casos e, em média, 20% evoluem para cirrose ao longo do tempo. Uma vez estabelecido o diagnóstico de cirrose hepática, o risco anual para o surgimento de carcinoma hepatocelular (CHC) é de 1% a 5%. O risco anual de descompensação hepática é de 3% a 6%. Após um primeiro episódio de descompensação hepática, o risco de óbito, nos próximos 12 meses, é 15% a 20%. No entanto, a taxa de progressão para cirrose é variável e pode ser mais acelerada em determinados grupos de pacientes, como alcoolistas ou coinfectados pelo HIV. A evolução para óbito, geralmente, decorre de complicações da hepatopatia crônica, como a insuficiência hepatocelular, hipertensão portal (varizes gastresofágicas, hemorragia digestiva alta, ascite), encefalopatia hepática, além de trombocitopenia e desenvolvimento de CHC. TRATAMENTO: O tratamento da hepatite C e coinfecções no Sistema Único de Saúde segue o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para hepatite C e coinfecções (Portaria nº 84, de 19 de dezembro de 2018). O tratamento instituído depende de características dos pacientes, dos subtipos virais diagnosticados, do histórico clínico e resposta a tratamentos prévios, do grau de fibrose hepática e da presença de cirrose, além da existência de coinfecções. Em adultos preconiza-se o uso de associações entre antivirais de ação direta pelo tempo de 8 a 24 semanas a depender de análise das condições anteriores. As atuais alternativas terapêuticas para o tratamento da hepatite C, com registro no Brasil e incorporadas ao SUS, apresentam alta efetividade terapêutica. De forma geral a efetividade terapêutica, mensurada pela resposta virológica sustentada (RVS), é absolutamente comparável entre todos os esquemas propostos, quando se avaliam situações clínicas semelhantes. No entanto, algumas características específicas desses esquemas os diferencia entre si, como: indicações para populações específicas, diferenças inerentes à comodidade posológica, dispensabilidade da realização de exames em alguns casos e o preço praticado pelas indústrias fabricantes. Essa condição de similaridade permite que a análise da oferta dos esquemas terapêuticos no SUS seja baseada em uma análise de custo-minimização, ou seja, priorização das alternativas que implicam em um menor impacto financeiro ao Sistema, sem deixar de garantir o acesso a terapias seguras e eficazes aos pacientes com hepatite C. Os medicamentos atualmente incorporados ao SUS são, em sua maioria, pangenotípicos utilizados em dose única e, salvos os casos especiais, na maior parte dos indivíduos, sem distinção entre populações específicas. JUSTIFICATIVA DA EXCLUSÃO: De acordo com a Nota Técnica nº 1/2019-COVIG/CGVP/DIAHV/SVS/MS, constante no processo 25000.131429/2018-14, a associação entre ombitasvir/veruprevir/ritonavir e dasabuvir (Viekira Pak®) é um medicamento incorporado ao elenco do SUS para o tratamento da Hepatite C e Coinfecções, pela Portaria SCTIE/MS nº 40, de 30 de novembro de 2016. O tratamento com ombitasvir/veruprevir/ritonavir e dasabuvir estabeleceu-se, à época de sua incorporação, como uma alternativa para os pacientes com doença renal crônica grave e monoinfectados com o genótipo 1 do vírus da hepatite C, conforme relatório de recomendação nº 233 da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (Conitec). O referido medicamento passou a compor o rol de tecnologias preconizadas para o tratamento da hepatite C a partir da vigência da versão do PCDT publicada em setembro de 2017, com a aprovação da Portaria SCTIE/MS nº 33 de 31 de agosto daquele ano. Naquele momento a incorporação da nova tecnologia se caracterizava como uma alternativa ao uso de esquemas compostos exclusivamente por sofosbuvir, aumentando a competitividade e, por conseguinte, contribuindo para a redução do custo global de tratamento. Contudo, no que se refere aos medicamentos para hepatite C, houve uma dinamicidade significativa nos registros de novas tecnologias na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) e consequentemente a avaliação pelo Ministério da Saúde dessas alternativas frente aos medicamentos já incorporados ao SUS. Ainda que as novas alternativas inseridas no mercado brasileiro não implicassem em diferenças significativas quanto à eficácia frente àqueles já disponibilizados, apresentavam algumas vantagens em relação à cobertura de pacientes no que tange aos genótipos tratados por um mesmo medicamento, prescindibilidade de associação com ribavirina e comodidade posológica. A atual versão do PCDT de Hepatite C e Coinfecções, aprovada pela Portaria SCTIE/MS nº 84, de 19 de dezembro de 2018, é o resultado do texto proposto inicialmente na 72ª reunião da CONITEC com alterações motivadas pelas contribuições recebidas durante a Consulta Pública número 68/2018 - realizada entre os dias 09 e 19 de novembro de 2018 -, bem como das discussões ocorridas na 73ª Reunião da Plenária da Conitec, em 05 de dezembro de 2018, quando foram apresentadas as contribuições. Vale destacar que na atual versão do PCDT deixa-se de preconizar a indicação do tratamento com ombitasvir/veruprevir/ritonavir e dasabuvir, pelas razões detalhadas neste relatório. RECOMENDAÇÃO FINAL: Aos 7 (sete) dias do mês de fevereiro de 2019, reuniu-se a Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde ­ CONITEC, regulamentada pelo Decreto nº 7.646, de 21 de dezembro de 2011, e os membros presentes deliberaram por unanimidade recomendar a exclusão da terapia ombitasvir, veruprevir e ritonavir+dasabuvir (3D) no tratamento da Hepatite C. Assinou-se o registro de deliberação n°418/2019. DECISÃO: PORTARIA Nº 44, DE 10 DE SETEMBRO DE 2019: Torna pública a decisão de excluir a terapia ombitasvir, veruprevir e ritonavir+dasabuvir (3D) no tratamento da hepatite C, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.

Glecaprevir em associação a Pibrentasvir para o tratamento de hepatite C crônica / Glecaprevir in combination with Pibrentasvir for the treatment of chronic hepatitis C

CONTEXTO: O objetivo do presente relatório é analisar as evidências científicas apresentadas pelo Laboratório AbbVie® quanto à eficácia e à segurança da associação de glecaprevir e pibrentasvir (G/P) para o tratamento da hepatite C crônica, genótipos 1 a 6, com base em desfechos de SVR (Resposta Virológica Sustentada - do inglês - Sustained Virological Response) após 8, 12 e 16 semanas de tratamento (SVR12), visando a avaliar a sua incorporação ao SUS. TECNOLOGIA: Glecaprevir em associação a pibrentasvir (Maviret®). PERGUNTA: O uso glecaprevir/pibrentasvir é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes adultos com infecção crônica pelo HCV genótipos 1 a 6? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Na busca realizada pelo demandante foram incluídos cinco ensaios clínicos randomizados (ECR). Uma nova busca foi realizada em 11/12/2017 com termos mais abrangentes. Após a realização da nova busca foram incluídos 10 estudos, dos quais apenas dois coincidiram com os encontrados pelo demandante. Os ECR incluídos na nova seleção apresentaram evidência de qualidade baixa a moderada, conforme ferramenta GRADE. A revisão sistemática incluída pela nova seleção apresentou uma qualidade metodológica criticamente baixa. De maneira geral, os ECR incluídos apontam para uma eficácia superior a 90% (SVR12), exceto para pacientes infectados pelo genótipo 3 (GT3) com cirrose, sendo sua eficácia comparável a dos demais antivirais de ação direta. Do mesmo modo, o perfil de segurança encontrado foi estatisticamente semelhante ao do placebo ou demais comparadores. Pacientes com Child-Pugh C não foram avaliados, sendo o medicamento, de acordo com a bula do fabricante, contraindicado para estes pacientes. ESTUDO ECONÔMICO E ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante (AbbVie®) apresentou um estudo de custo-minimização, cujo modelo foi considerado adequado. Foram considerados somente os custos médicos diretos, contemplando custos com medicamentos. O demandante propôs o valor de R$ 69,90 por comprimido para a incorporação da associação G/P no SUS, correspondente ao custo médio ponderado dos primeiros cinco anos de incorporação. O custo total de tratamento com G/P, por 8 semanas, seria de R$ 11.743,20. Entretanto, os custos de tratamento propostos para os anos 1, 2, 3, 4 e 5 foram R$ 16.686,00, R$12.321,00, R$11.340,00, R$10.692,00 e R$9.720,00, respectivamente. Foram identificadas algumas inconsistências com relação ao estudo de custo-minimização e ao impacto orçamentário apresentados pelo demandante. Dentre os problemas identificados, destacam-se a superestimação da populaçãoalvo e do Market Share utilizados no estudo de custo-minimização e no impacto orçamentário, e a adoção de prerrogativa da ausência de necessidade do exame de genotipagem. Mediante as inconsistências identificadas, novo impacto orçamentário foi calculado, considerando-se um total de 65.000 tratamentos para hepatite C por ano e um Market Share de 30%. Assumiram-se dois cenários, um com todos os pacientes utilizando as alternativas terapêuticas de maior preço (SOF+SIM) e o outro com as de menor preço (3D ou SOF+DCV). Dessa forma, a partir da incorporação de G/P, estima-se um gasto adicional, para o SUS, de 44 a 63 milhões de reais no primeiro ano, quando comparado às alternativas existentes. Em um horizonte temporal de cinco anos, com a população anual fixa de 65 mil tratamentos e a incorporação de G/P com o mesmo Market Share proposto para o primeiro ano, estima-se uma economia entre 308 e 405 milhões em 5 anos, correspondendo a 12% do valor da economia projetada pelo demandante (estimada em R$ 3 bilhões). CONSIDERAÇÕES FINAIS: Os estudos incluídos neste relatório demonstram que o tratamento com G/P, exceto em pacientes GT3 com cirrose, resultou em taxas de SVR12 superiores a 90%, variando conforme genótipo e presença de comorbidades. O perfil de segurança foi semelhante ao demais medicamentos já incorporados ao SUS. G/P é contraindicado para pacientes com Child-Pugh C. A avaliação econômica demonstrou que o tratamento com G/P representará um gasto adicional no primeiro ano de incorporação, quando comparado aos tratamentos atualmente disponíveis no SUS. RECOMENDAÇÃO INICIAL DA CONITEC: Os membros do plenário da CONITEC presentes durante a 66a reunião ordinária, realizada no dia 9 de maio de 2018, foram, por unanimidade, favoráveis à incorporação no SUS da associação entre os antivirais de ação direta glecaprevir e pibrentasvir para o tratamento de hepatite C crônica por infecção pelos genótipos 1 a 6 em adultos. A matéria seguiu para consulta pública com recomendação inicial favorável à incorporação. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública no 23/2018 foi realizada entre os dias 26/05/2018 e 14/06/2018. Foram recebidas 12 contribuições, sendo 3 (três) pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 9 (nove) pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Das 3 contribuições técnico-científicas recebidas, duas (67,0%) concordaram totalmente com a recomendação preliminar e uma (33,0%) discordou parcialmente discutindo o preço elevado do medicamento em relação às alternativas atualmente disponibilizadas pelo SUS. Não houve contribuições totalmente discordantes. Do formulário de experiência e opinião, 8 (88,9%) das 9 contribuições concordaram totalmente com a recomendação preliminar de incorporação da tecnologia, sendo cinco pacientes, dois cuidadores ou familiares e um profissional de saúde. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, o plenário da CONITEC entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial, mantendo-se a recomendação favorável à incorporação da tecnologia. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 68a reunião ordinária, no dia 04 de julho de 2018, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação ao SUS da associação dos antivirais glecaprevir e pibrentasvir para o tratamento de hepatite C crônica, em adultos infectados pelos genótipos 1 a 6 do vírus. Foi assinado em 04/07 o registro de deliberação n° 356/2018 pela incorporação da associação entre glecaprevir e pibrentasvir ao SUS. DECISÃO: A decisão final foi pela incorporação de glecaprevir associado a pibrentasvir para hepatite C crônica, mediante negociação de preço e atualização do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 33, de 29 de agosto de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 167, seção 1, página 37.

Eficacia y seguridad del uso de elbasvir/grazoprevir más ribavirina en el tratamiento de la infección crónica por hepatitis C genotipo 1A, previamente tratados con IFN-PEG/rbv, en estadio F4 (child-pugh A), con riesgo de interacciones medicamentosas que contraindiquen las opciones terapéuticas actualmente disponibles / Efficacy and safety of the use of elbasvir/grazoprevir plus ribavirin in the treatment of chronic hepatitis C genotype 1a infection, previously treated with IFN-PEG/RBV, in stage F4 (child-pugh A), with risk of drug interactions that contraindicate currently available therapeutic options

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología sanitaria de la eficacia y seguridad del uso de esquema EBV/GZP más RBV por 16 semanas, para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C genotipo 1a, previamente tratados, en estadio F4. La infección crónica por el virus de hepatitis C (VHC) se caracteriza por el desarrollo de complicaciones a largo plazo, dentro de las cuales se incluyen la cirrosis hepática, descompensación, carcinoma hepatocelular (CHC) y muerte. En Perú, la prevalencia de infección crónica por el VHC se ha estimado entre 0.25 % a 1 % aproximadamente, con una tasa de mortalidad anual de 0.04 por 100 000 habitantes. Además, a nivel nacional, los genotipos del VHC más frecuentes son 1a, 1b, 2b y 3a. En el Seguro Social de Salud (EsSalud), se conoce a partir de reportes no publicados que en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins aproximadamente el 85 % de casos correspondería al genotipo 1, específicamente a los subtipos 1a (65 %) y 1b (15 %). Por lo que, el tratamiento oportuno de pacientes con infección VHC genotipo 1a, es especialmente relevante para nuestro contexto. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Elbasvir/Grazoprevir: Elbasvir/grazoprevir es un esquema combinado de DAA indicado para el tratamiento del VHC genotipo 1 y 4. Especificamente, contiene elbasvir que corresponde a un ihnibidor de la proteína no estructural NS5A del VHC, la cual es esencial para la replicacion del RNA viral y el ensamblaje del virión; y grazoprevir, un inhibidor de la proteasa NS3/4A, necesario para la segmentación proteolítica de la poliproteína codificada del HCV (a NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B) y fundamental para la replicación viral. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de elbasvir/grazoprevir para el tratamiento de la infección por hepatitis C. Esta búsqueda se realizó utilizando los buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se usaron estrategias de búsqueda específicas para otras bases como la de Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health Care Research and Quality (AHRQ), the Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), the Scottish Medicines Consortium (SMC), la Organización Mundial de la Salud (OMS) y en grupos especializados en gastroenterología como la Asociación Americana para Estudio del Hígado/Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (AASDL/IDSA, por sus siglas en inglés) y la Asociación Europea de Estudio del Hígado (EASL, por sus siglas en inglés). RESULTADOS: La GPC de la OMS del año 2018, no considera al esquema EBV/GZP más RBV por 16 semanas como alternativa de tratamiento para pacientes con infección VHC genotipo 1a. En cambio, dicha GPC recomienda el uso de al menos tres esquemas de DAA pangenotípicos para el tratamiento de pacientes con esta infección. Incluso, en la versión previa del año 2016 tampoco consideraba al esquema EBV/GZP como alternativa, del cual además refirió que la presencia de polimorfismos NS5A (~12 %) conllevaban a una eficacia disminuida de dicho esquema, en comparación con los que no presentan polimorfismos (RVS de 69 % versus 96 %, respectivamente). Cabe resaltar que, las recomendaciones de la GPC de la OMS para el tratamiento de hepatitis son de alta calidad metodológica. La GPC de la ASLD/IDSA del año 2018, emite recomendaciones de uso del esquema EBV/GZP diferenciadas de acuerdo con la presencia de polimorfismos NS5A. Así, el esquema EBV/GZP más RBV extendido a 16 semanas es recomendado como una terapia alternativa para pacientes con infección VHC genotipo 1a, previamente tratados, con cirrosis compensada y con presencia de polimorfismos NS5A basales. Cabe resaltar que para dicho esquema la fuerza de recomendación y el nivel de evidencia es menor en comparación con los otros esquemas recomendados en esta GPC, al basarse en los resultados de solo un ensayo clínico. La GPC de la EASL del año 2018 no incluye en sus recomendaciones al esquema EBV/GZP extendido a 16 semanas más RBV, para el tratamiento de pacientes con infección VHC genotipo 1a, previamente tratados y con cirrosis compensada (Child-Pugh A). CONCLUSIONES: Se evaluó el uso del esquema combinado elbasvir/grazoprevir (EBV/GZP) por 16 semanas más RBV, como alternativa de tratamiento para pacientes con infección VHC genotipo 1a, previamente tratados con INF-PEG/RBV, en estadio F4 (Child-Pugh A), con riesgo de interacciones medicamentosas que contraindiquen las opciones terapéuticas actualmente disponibles en EsSalud. La evidencia científica identificada incluye tres guías de práctica clínica (GPC) realizadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS), la Asociación Americana de Estudio del hígado/ Sociedad Americana de Enfermedades infecciosas (ASLD/IDSA, por sus siglas en inglés) y la Sociedad Europea de Estudio del Hígado (EASL, por sus siglas en inglés); una evaluación de tecnología sanitaria (ETS) elaboradas por el Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia (NICE, por sus siglas en inglés); una revisión sistemática; y un ensayo clínico de fase III (estudio EDGE TE). Las GPC incluidas difieren en sus recomendaciones. La GPC de la OMS del año 2018, no considera al esquema EBV/GZP más RBV por 16 semanas como alternativa de tratamiento para pacientes con infección VHC genotipo 1a. La GPC de la ASLD/IDSA del año 2018, recomienda el esquema EBV/GZP más RBV extendido a 16 semanas como una terapia alternativa para pacientes con infección VHC genotipo 1a, previamente tratados, con cirrosis compensada y con presencia de polimorfismos NS5A basales. La GPC de la EASL del año 2018 no incluye en sus recomendaciones al esquema EBV/GZP extendido a 16 semanas más RBV, para el tratamiento de pacientes con infección VHC genotipo 1a, previamente tratados y con cirrosis compensada (Child Pugh A). En la revisión sistemática (RS) desarrollada por Jacobson et al., realizaron un análisis exploratorio donde encontraron que todos los pacientes cirróticos (n=37), previamente tratados con el esquema EBV/GZP por 16 semanas más RBV alcanzaron RVS. Sin embargo, los hallazgos deben tomarse con cautela, puesto que tiene limitaciones importantes, que disminuyen su validez y confiabilidad tales como, la falta de comparación con otros DAA, análisis por subgrupo y un tamaño de muestra muy pequeño. La ETS desarrollada por NICE se recomienda el uso de EBV/GZP como una de las alternativas de tratamiento de pacientes con infección VHC genotipo 1, incluido el subtipo 1a. La recomendación de la ETS se basa en los resultados de una evaluación económica no es extrapolable a nuestro contexto (condicionada a un descuento confidencial y no considera el esquema extendido correspondiente a nuestra pregunta PICO) y de un metaanálisis en red (NMA), que concluye que no existen diferencias en cuanto a eficacia y seguridad con respecto a los otros esquemas combinados de DAA. No se han identificado ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y controlados que evalúen la eficacia y seguridad de EBV/GZP por 16 semanas más RBV comparado directamente (head-to-head) con otros esquemas combinados de DAA para el tratamiento de pacientes con infección por el virus de la hepatitis C genotipo 1a, con tratamientos previos. Frente a la ausencia de comparaciones head-to-to head, se incluyó un estudio fase III C-EDGE TE (Kwo et al. 2017), como evidencia indirecta. Dicho estudio observó, en un análisis por subgrupos, que el uso de EBV/GZP más RBV por 16 semanas en 55 pacientes, obtuvo una RVS a la semana 12 (RVS12) de 100 % en pacientes con infección VHC genotipo 1a, previamente tratados. El esquema bajo evaluación en este dictamen ha sido investigado en un subgrupo de un solo estudio fase III (C-EDGE TE) con una muestra pequeña, por lo que, los resultados de eficacia (RVS de 100 %) podrían estar sujetos a error y serian solo exploratorios. Las potenciales IM entre DAA y medicamentos concomitantes en pacientes con polifarmacia deben ser evaluadas individualmente pues todos los esquemas DAA, incluyendo EBV/GZP, tienen una lista de medicamentos con los que podrían tener IM. Específicamente en el caso de coinfección VIH/VHC, el esquema EBV/GZP podría tener IM con varios antirretrovirales. Por lo que, EBV/GZP no podría considerarse la mejor alternativa en caso de potenciales IM. Adicionalmente, el metaanálisis realizado en la ETS desarrollada por NICE, encontró que todos los DAA, entre los cuales se incluye EBV/GZP y los esquemas disponibles en EsSalud, muestran similitud en las tasas de RVS y en los perfiles de seguridad. Por lo que, en términos de eficacia y seguridad el esquema EBV/GZP no aportaría un beneficio adicional importante al tratamiento de pacientes con infección por VHC en comparación con los esquemas actualmente disponibles en EsSalud. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI no aprueba el uso fuera del petitorio de EBV/GZP por 16 semanas más RBV para el tratamiento de la infección crónica por hepatitis C, genotipo 1a, previamente tratados, en estadio y F4 (Child-Pugh A).

Telaprevir, boceprevir, filgrastim e alfaepoetina para o tratamento da hepatite C / Telaprevir, boceprevir, filgrastim and alfaepoetin for the treatment of hepatitis C

A hepatite C é uma doença sistêmica crônica caracterizada por processo inflamatório hepático crônico que se inicia alguns meses depois da infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) e, ao longo de décadas leva a dano celular contínuo, comprometimento do funcionamento hepático e a quadros clínicos de fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular. Além disso, a doença se caracteriza por manifestações sistêmicas extra-hepáticas de natureza predominantemente linfoproliferativa, como a crioglobulinemia. A doença pode cursar de forma assintomática em cerca de 70% dos pacientes, nos seis primeiros meses após a infecção. Em pacientes sintomáticos, o quadro clínico se caracteriza por icterícia (colestase), fadiga, náusea, vômitos, febrícula e dor e involui entre 6 a 12 semanas. Passado esse período, 54 a 86% dos adultos infectados seguem para a fase crônica, enquanto se observa clareamento virológico espontâneo nos restantes. O algoritmo de tratamento da hepatite C crônica no Sistema Único de Saúde consiste, para o genótipo 1, na associação entre antivirais de ação direta (sofosbuvir e simeprevir e sofosbuvir e daclatasvir), sem a inclusão de interferon. Segundo o protocolo de tratamento da hepatite C: "o objetivo principal do tratamento é a erradicação do vírus. Espera-se, assim, aumentar a expectativa e a qualidade de vida do paciente, diminuir a incidência de complicações da doença hepática crônica e reduzir a transmissão do HCV. Pretende-se com o tratamento evitar os desfechos primários da progressão da infecção, como cirrose, carcinoma hepatocelular e óbito." A erradicação do vírus por meio do tratamento é constatada com o resultado de HCV-RNA indetectável na 12ª ou 24ª semana de seguimento pós-tratamento, conforme o regime terapêutico instituído. Essa condição caracteriza a resposta virológica sustentadaii (RVS) e objetiva evitar a progressão do dano hepático, diminuir o risco de transmissão e aumentar a expectativa e a qualidade de vida dos pacientes. Entretanto, "nos pacientes com cirrose hepática instalada, a erradicação do HCV não remove o risco de hepatocarcinoma ou descompensação clínica." A terapia está indicada nos pacientes que apresentem resultados de exame indicando fibrose hepática avançada. É possível, sem prejuízo para a população vivendo com hepatite C, a total substituição dos tratamentos com telaprevir e boceprevir pelos novos compostos por sofosbuvir, daclatasvir e simeprevir, que são mais eficazes, seguros, atendem a uma parcela maior de indivíduos e têm custo inferior. Não há indicação terapêutica para telaprevir ou boceprevir que não possa ser tratada com os novos medicamentos.\r\nTelaprevir e boceprevir constituem atualmente tratamentos prescindíveis e obsoletos, de forma que se recomenda a exclusão desses medicamentos do SUS. A Portaria Nº 20, de 24 de maio de 2016 - Torna pública a decisão de excluir os medicamentos boceprevir e telaprevir para o tratamento da hepatite C crônica e os procedimentos 06.04.25.001-0 - Filgrastim 300mcg injetável (por frasco ampola ou seringa preenchida) e 06.04.47.005-3 - Alfaepoetina 10.000 UI injetável (por frasco-ampola) do CID B171 da Hepatite Aguda C e B182 Hepatite Viral crônica, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.

Seguridad y eficacia de telaprevir en pacientes con hepatitis crónica por virus hepatitis C que han recibido terapia dual con peginterferón alfa y ribavirina / Safety and efficacy of telaprevir in patients with chronic hepatitis C virus who have received dual therapy with peginterferon alfa and ribavirin

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente informe expone la evaluación del Telaprevir en pacientes con diagnóstico de Hepatitis Crónica por virus e Hepatitis C que han fallado o no han tenido respuesta adecuada con la terapia dual de Peginterferón alfa y Ribavirina, con el objetivo de lograr respuesta viral sostenida. Aspectos Generales: La Hepatitits C crónica es un problema a nivel mundial, que puede causar enfermedad aguda y crónica. El proceso agudo es autolimitado, rara vez causa falla hepática y usualmente suele progresar a enfermedad crónica, el cual tiene un curso que suele culminar en cirrosis hepática o carcinoma hepatocelular y teniendo finalmente la necesidad de trasplante hepático. El virus de la Hepatitis C se divide en 6 genotipos, los genotipos 1 y 4 son los más comunes, pero los genotipos 2 y 3 responden mejor al tratamiento antirretroviral que los serotipos 1 y 4. Tecnología Sanitaria de Interés: Telaprevir: Telaprevir es un inhibidor de proteasa, una enzima esencial para la replicación del VHC, el cual bloquea la acción de la enzima NS3-4a proteasa del virus de hepatitis C, esencial para su ciclo de vida. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de Telaprevir en pacientes con diagnóstico de Hepatitis Crónica por virus de Hepatite C en pacientes con tratamiento previo dual con peginterferón alfa 2ao 2b asociado a ribavirina. Se realizó un búsqueda primaria de inforamación generada por Guías de Práctica Clínica (GPC) a través de los metabuscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE) y National Library of Medicine (Pubmed-Medline). Posteriormente, se realizó una búsqueda dentro de los grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) tales como la Cochrane Library, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The National Guideline of Clearinghouse, The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), The Scottish Medicines Consortium (SMC). RESULTADOS: Por cada uno de los desenlaces se presenta la evidencia disponible en Guías de Práctica Clínica Revisiones Sistemáticas y Ensayos clínicos. CONCLUSIONES: De acuerdo a la revisión de la información científica existente, se concluye que el fármaco Telaprevir administrado en dosis de 750mg, 03 veces al día (cada 8 horas) por 12 semanas asociado a peginterferón alfa y ribavirina, en pacientes con hepatitis crónica por virus de hepatitis C que han fallado o no han tenido respuesta adecuada con la terapia dual. Los estudios muestran que los pacientes que usaron Telaprevenir lograron una tasa de respuesta viral sostenida (RVS) mayor respecto a los pacientes que usaron terapia dual. Asimismo, se mostró que en los grupos que recibieron telaprevir el desarrollo de eventos adversos y abandono de tratamiento fue mayor. El tratamiento con terapia triple está indicado prioritariamente en pacientes con fibrosis significativa METAVIR F3-F4.En pacientes con fibrosis METAVIR F2 es importante considerar el tratamiento temprano. El tratamiento antiviral de pacientes con cirrosis hepática solo está indicadp en pacientes con enfermedad hepática compensada (estadio CHILD-PUGH A). El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, aprueba temporalmente el uso de telaprevir como tratamiento de base en la terapia triple junto a peginterferón alfa y ribavirina en aquel paciente que ha recibido terapia dual con peginterferón alfa 2a o 2b asociado a ribavirina y que no ha tenido respuesta adecuada, llámese respuesta nula, respuesta pacial o con recaída. Existe al momento nuevas alternativas que están ingreando al mercado peruano con aparente mejor perfil de eficacia y seguridadd, se considera que el efecto de telaprevir se evaluará con los datos obtenidos de los pacientes que hayan recibido teleprevir por un lapso de un año a fin de determinar el impacto de su uso en los desenlaces clínicos de interés de este dictamen. Esta información será tomada en cuenta la re-evaluación de este medicamento para efectos de un nuevo dictamen al terminar la vigencia del presente Dictamen Preliminar.

Veruprevir, ritonavir, ombitasvir e dasabuvir para o tratamento de hepatite C crônica causada por infecção pelo genótipo 1 do HCV / Veruprevir, ritonavir, ombitasvir and dasabuvir for the treatment of chronic hepatitis C caused by HCV genotype 1 infection

Contexto: A hepatite C é uma doença sistêmica crônica caracterizada por processo inflamatório hepático crônico que se inicia alguns meses depois da infecção e, ao longo de décadas leva a dano celular contínuo, comprometimento do funcionamento hepático e a quadros clínicos de fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular. Além disso, a doença se caracteriza por manifestações sistêmicas extra-hepáticas de natureza predominantemente linfoproliferativa, como a crioglobulinemia. O Ministério da Saúde elaborou e disponibilizou, em julho de 2015, Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para o tratamento da doença e o SUS faz a oferta de toda a linha de cuidado prevista no referido protocolo, que inclui além do diagnóstico, o tratamento por meio de medicamentos com associações entre antivirais de ação direta para todos os genótipos do vírus da hepatite C. Atualmente experimentou-se uma rápida evolução no tratamento da hepatite C, observando-se grande quantidade de estudos clínicos, pedidos de patentes e de registros em Agências reguladoras de medicamentos em todo o mundo, de forma que o monitoramento do horizonte tecnológico épeça fundamental na avaliação de medicamentos para a incorporação em sistemas de saúde como o SUS. O medicamento em análise nesse relatório, uma associação entre três antivirais de ação direta, é indicada para o tratamento de hepatite C causada por infecção pelo genótipo 1 em indivíduos não tratados previamente ou em falhos de tratamento prévio com peguinterferon e ribavirina. Evidências científicas: Não foram identificados estudos de comparação direta entre o medicamento que é alvo da proposta de incorporação e os medicamentos que estão incorporados ao SUS. Dessa forma, com o objetivo de avaliar a eficácia dos tratamentos para hepatite C baseados em associações entre antivirais de ação direta disponíveis no Brasil e outros países do mundo, foram avaliados 52 estudos entre intervencionais e observacionais. Avaliaram-se estudos que incluíam pacientes com fibrose avançada e cirrose, além de outras populações como os coinfectados com HIV, doentes renais crônicos, pós-transplantados e indivíduos com doença hepática avançada. Com relação à eficácia dos medicamentos, as taxas de resposta identificadas para indivíduos não tratados previamente e falhos de resposta prévia a interferon foram muito semelhantes (90 a 100%) para os medicamentos avaliados, entretanto, alguns dos medicamentos demonstraram ação mais pronunciada no subtipo 1b, associada à necessidade da adição de ribavirina e aumento do tempo de tratamento para melhorar as taxas de resposta no subtipo 1a. Alguns dos tratamentos avaliados mantêm altas taxas de resposta em indivíduos com cirrose. A combinação entre veruprevir, ritonavir, ombitasvir e dasabuvir não foi estudada em indivíduos falhos de tratamento prévio com inibidores de protease ou com sofosbuvir ou mesmo naqueles com doença hepática avançada (cirrose descompensada). Em indivíduos pós-transplantados, essa combinação foi estudada em pacientes com grau de fibrose menor que F2 em comparação com outros tratamentos que tiveram a eficácia avaliada em populações com maior dano hepático. . Em indivíduos com HIV, não se incluíram nos estudos clínicos com veruprevir, ritonavir, ombitasvir e dasabuvir aqueles que faziam uso de efavirenz, antiviral de primeira linha de uso no Brasil. Já os estudos com essa associação em pacientes com doença renal crônica incluíram poucos pacientes limitando a conclusões sobre a eficácia desse tratamento nessa população. Além disso, a associação entre veruprevir, ritonavir, ombitasvir e dasabuvir não é pangenotípica e é atualmente indicada para o genótipo 1 apenas, possui baixa barreira à resistência e o tratamento envolve maior número de comprimidos e posologia mais desfavorável, com duas administrações diárias, o que implicaria em aumento da complexidade do tratamento para o paciente e provável repercussão na adesão, em um momento em que a tendência para o tratamento dessa doença é eliminar os chamados coquetéis de medicamentos e simplificar o diagnóstico por meio da utilização de tratamentos pangenotípicos. Decisão: A decisão de não incorporação foi publicada no DOU nº 222, de 20 de novembro de 2015 por meio da Portaria N° 66 de 19 de novembro de 2015.

Esquemas con ombitasvir, paritaprevir y ritonavir en pacientes con hepatitis C / Ombitasvir, Paritaprevir and Ritonavir Regimens in Hepatitis C Patients

INTRODUCCIÓN: La infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) es una de las principales causas de cirrosis y carcinoma hepatocelular. El VHC es un virus ARN que posee seis genotipos (1 a 6) siendo el genotipo 1 el más frecuente en Argentina. El objetivo principal de la terapia es curar la infección, lo cual se denomina respuesta virológica sostenida (RVS) y se refleja a través de la medición indetectable de ARN del VHC en sangre después de finalizada la terapia. El tratamiento con interferón pegilado asociado a ribavirina (RBV) fue durante muchos años el principal esquema de tratamiento. Actualmente aparecieron nuevos esquemas más eficaces y seguros e inclusive capaces de ser administrados en sujetos con cirrosis descompensada como sofosbuvir+simeprevir, sofosbuvir+ledipasvir, sofosbuvir+daclatasvir, daclatasvir+asunaprevir, ombitasvir, paritaprevir y ritonavir (OPR)+dasabuvir (DSV) entre otros. Se postula el uso de esquemas con OPR para el tratamiento de la hepatitis C crónica debido a que se podrían obtener mayores tasas de RVS, con menos efectos adversos y menor duración de tratamiento. TECNOLOGÍA: Ombistavir y Paritaprevir son inhibidores de la proteasa NS3/4a y NS5A del VHC que se administran combinados a un inhibidor del metabolismo de paritaprevir (ritonavir) en un comprimido. Usualmente se combina este esquema con DSV que es un inhibidor de la protesasa NS5B del VHC. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de esquemas con ombistavir, paritaprevir y ritonavir en pacientes con hepatitis C. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura (PC) de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para pacientes no cirróticos sin tratamiento previo se seleccionaron cinco ECAs y con tratamiento previo tres ECAs; para pacientes cirróticos sin tratamiento previo se inluyó un ECA y con tratamiento previo otro ECA. Además se identificaron cinco GPC, tres ETS y cinco PC. CONCLUSIONES: La evidencia es abundante y de buena calidad. Los esquemas con ombitasvir, paritaprevir y ritonavir con o sin dasabuvir han demostrado lograr altas tasas de respuesta viral sostenida en diferentes grupos de pacientes, incluyendo pacientes cirróticos, con genotipos de VHC 1 y 4, comparables con la eficacia observada para otros esquemas con nuevas drogas. Aunque se encuentra contemplado por distintas guías de práctica clínica y evaluaciones de tecnologías sanitarias identificadas, su alto costo podría limitar la disponibilidad del tratamiento.

INTRODUCTION: Chronic hepatitis C virus (HCV) infection is one of the main causes of cirrhosis and hepatocellular carcinoma. HCV is an RNA virus with six genotypes (1 to 6); genotype 1 being the most frequent in Argentina. The main objective of this therapy is to cure infection, which is called sustained virologic response (SVR) and it is reflected by measuring undetectable HCV RNA in blood once therapy is finished. Treatment with pegylated interferon combined with ribavirin (RBV) has been the main management scheme for many years. New, more efficacious and safer regimens such as sofosbuvir+simeprevir, sofosbuvir+ledipasvir, sofosbuvir+daclatasvir, daclatasvir+asunaprevir, ombitasvir, paritaprevir and ritonavir (OPR)+dasabuvir (DSV) among others have currently appeared; they can be administered even to subjects with decompensated cirrhosis. OPR regimens have been proposed for the treatment of chronic hepatitis C because better SVR rates could be obtained, with less adverse effect and shorter treatment duration. TECHNOLOGY: Ombistavir and Paritaprevir are HCV NS3/4a and NS5A protease inhibitors, administered in combination with a paritaprevir metabolism inhibitor (ritonavir) in a single tablet. In general, this regimen is combined with DSV, which is a HCV NS5B protease inhibitor. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage policy related aspect on the use of ombistavir, paritaprevir and ritonaviren regimens for the management of patients with hepatitis C. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main databases (such as MEDLINE, Cochrane and CRD), in general Internet engines, in health technology assessment agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews (SRs); controlled, randomized clinical trials (RCTs); health technology assessment (HTA) documents and economic evaluations; clinical practice guidelines (GCPs) and coverage policies (CPs) of other health systems, when available. RESULTS: For non-cirrhotic treatment-naive patients, five RCTs were selected and for those with prior treatment, three RCTs; for cirrhotic treatment-naive patients one RCT was included and for those with prior treatment another RCT was included. Furthermore, five CPGs, three HTA documents and five CPs were selected. CONCLUSIONS: There is abundant and good quality evidence. Ombitasvir, paritaprevir and ritonavir regimens with or without dasabuvir have proved to achieve high sustained virologic response rates in the different patient groups, including cirrhotic patients with genotype 1 and 4 HCV, comparable with the efficacy observed with other regimens with new drugs. Although they are no considered in the different Clinical Practice Guidelines and Health Technology Assessment documents identified, their high cost could limit treatment availability.

Inibidores de protease (boceprevir e telaprevir) para o tratamento da hepatite crônica C / Protease inhibitors (boceprevir and telaprevir) for the treatment of chronic hepatitis C

ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS E SOCIAIS: A infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) é uma das causas mais frequentes de doença crônica do fígado. O HCV é responsável por 70% das hepatites crônicas, 40% dos casos de cirrose e 60% dos hepatocarcinomas. Além disso, a hepatite C é a primeira causa de transplante hepático no mundo. A progressão da infecção pelo HCV até a fase de cirrose hepática ocorre usualmente de maneira assintomática em média entre 20 e 30 anos de evolução da doença. Sem tratamento, aproximadamente 20% dos doentes com hepatite crônica C desenvolvem cirrose e destes, 20 a 30% progridem para o carcinoma hepatocelular ou para a insuficiência hepática com indicação de transplante. No Brasil, aproximadamente 70.000 casos de hepatite crônica C foram confirmados entre os anos de 1999 e 2010. A taxa média de detecção foi de 4,5 casos por 100 mil habitantes no ano de 2010, sendo as maiores taxas identificadas nas regiões Sul (7,2) e Sudeste (6,8). A maioria dos casos ocorreu nas faixas etárias superiores a 35 anos de idade (80.7%). De acordo com o último inquérito nacional, a prevalência de exposição ao HCV em populações de 10 a 69 anos variou de 0,7 a 2,1% no nosso país. Na última década, a hepatite C foi a principal causa de morte no Brasil entre as hepatites virais. Entre os anos de 2000 e 2010, aproximadamente 14.900 mortes foram atribuídas à infecção pelo HCV5. Esse número quase se duplica quando se considera o HCV também como condição que contribuiu para a morte, perfazendo um total de 27.231 mortes no mesmo período de dez anos. GENÓTIPOS DO VÍRUS DA HEPATITE C E RESPOSTA TERAPÊUTICA: O HCV é classificado em seis genótipos principais (designados 1 a 6) e diversos subtipos com base na heterogeneidade da seqüência genômica. Os genótipos 1, 2 e 3 têm uma distribuição mundial; entre eles, os subtipos 1a e 1b são os mais comuns, representando 60% das infecções no mundo. No Brasil, Campioto e col estudaram a distribuição dos genótipos em diferentes cidades e mostraram que aproximadamente 65% dos portadores crônicos do HCV eram do genótipo 1; 30% do genótipo 3; e menos de 5% apresentavam os genótipos 2, 4 e 5. O genótipo do HCV constitui um dos mais importantes preditores de resposta ao tratamento antiviral e de duração da terapia. De maneira geral, 40 a 50% dos pacientes com genótipo 1 apresentam uma resposta virológica sustentada ao tratamento com interferon peguilado alfa combinado com ribavirina. Por outro lado, os pacientes com genótipos 2 e 3 respondem numa porcentagem de aproximadamente 80%, frente a este esquema de tratamento. TRATAMENTO DOS INDIVÍDUOS INFECTADOS COM O GENÓTIPO 1 DA HEPATITE CRÔNICA C: O objetivo primário do tratamento é prevenir as complicações da infecção pelo HCV, o que é principalmente obtido pela erradicação do vírus no sangue. Assim, a resposta ao tratamento é freqüentemente caracterizada por resultados de testes de detecção do RNA do HCV (HCV-RNA) no soro. O principal marcador de evolução de doença na hepatite C crônica é representado pelo estadiamento de fibrose hepática, dado pela biópsia. O escore de fibrose METAVIR é considerado o mais amplamente validado para este fim, na literatura. Pacientes com METAVIR F0 = tem fígado normal, F1 = alargamento por fibrose restrito ao espaço porta (fibrose discreta), F2 = fibrose em espaço porta e com septos incompletos no parênquima hepático (fibrose clinicamente significante), F3 = fibrose com septos completos e esboço de nódulos (fibrose avançada) e F4 = formação de nódulos completos, com distorção significativa da morfologia do parênquima hepático, caracterizando cirrose. Esta forma de estadiamento é fundamental para se estimar o prognóstico da doença para complicações clínicas e óbito, além de ser o principal critério para a indicação de tratamento farmacológico. Em razão da lenta progressão da doença, o sucesso do tratamento é normalmente indicado por desfecho substituto denominado resposta virológica sustentada (RVS), definida por níveis não detectáveis de HCV-RNA 6 meses após o término do tratamento. A RVS é validada como marcador da resolução definitiva da infecção, uma vez que inúmeros estudos confirmam a forte correlação entre esse marcador e a intensa redução de desfechos clínicos a longo prazo. Dessa forma, quando a ocorrência de desfechos clínicos são monitorados ao longo de anos após o tratamento, observa-se que pessoas que atingiram RVS apresentam uma redução importante na mortalidade, progressão de doença e desenvolvimento de carcinoma hepatocelular, equiparando-se a população não infectada pelo HCV do mesmo sexo e faixa etária. O esquema atualmente recomendado no Brasil para tratamento e retratamento de pacientes infectados cronicamente pelo genótipo 1 do HCV é a associação de interferon peguilado e ribavirina (PR), por 48 a 72 semanas. INIBIDORES DE PROTEASE PARA TRATAMENTO DE HEPATITE CRÔNICA C: Nos últimos anos, ensaios clínicos utilizando agentes antivirais de ação direta contra o HCV, têm mostrado que os inibidores de protease (IP) são uma estratégia eficaz para o tratamento do genótipo 1. Boceprevir (BOC) e Telaprevir (TVR) são os primeiros IP para tratamento do HCV e foram recentemente registrados na ANVISA, permitindo sua introdução no arsenal terapêutico nacional. Essas duas medicações apresentam moléculas diferentes e atuam inibindo a enzima protease serina NS3 do HCV, agindo diretamente sobre o vírus da Hepatite C através do bloqueio da sua replicação. Ambos são utilizados em associação com PR, constituindo assim uma terapia tripla. CARACTERÍSTICAS DO BOCEPREVIR: A eficácia de BOC no tratamento da hepatite crônica C (genótipo 1) foi avaliada em aproximadamente 1.700 indivíduos adultos não tratados previamente (SPRINT-2) ou que apresentaram falha ao tratamento anterior com PR (RESPOND-2. Em todos os ensaios clínicos de fase III publicados e apresentados até a presente data, a adição de BOC ao esquema contendo PR aumentou significativamente as taxas de RVS quando comparada ao tratamento padrão. CARACTERÍSTICAS DO TELAPREVIR: A eficácia do TVR no tratamento da hepatite crônica C (genótipo 1) foi avaliada em aproximadamente 2.290 indivíduos adultos não tratados previamente ou que apresentaram falha ao tratamento anterior com PR. Em todos esses estudos de fase III, a adição de TVR ao esquema contendo PR aumentou significativamente as taxas de RVS quando comparadas as obtidas com o tratamento padrão. POLÍTICA DE INCORPORAÇÃO: A incorporação dos inibidores da protease para tratamento da hepatite C crônica, portadores do HCV genótipo 1, no Sistema Único de Saúde não ocorrerá apenas com sua inclusão nas diretrizes terapêuticas do Ministério da Saúde. Além das recomendações baseadas no uso racional de medicamentos, outras estratégias compõem a política de introdução dos novos medicamentos. Entre elas, devem ser destacadas: a) autorização centralizada que permite controlar as prescrições nos Comitês Estaduais; b) estabelecimento de fluxos para disponibilização dos medicamentos e c) definição do perfil dos serviços públicos que possuem experiência no tratamento da hepatite C, garantindo abordagem técnica adequada, também fazem parte desta política. Desde 2006, o DDSTAIDSHV vem estabelecendo a política para uso de antirretrovirais de terceira linha recentemente incorporados no país, que inclui a autorização para seu uso por câmaras técnicas estaduais para análise das indicações de antirretrovirais. A recente integração da resposta programática em AIDS e Hepatites e a rede de serviços ainda restrita para tratamento das Hepatites Virais levaram à inclusão dos serviços de AIDS no atendimento a portadores de hepatites. DIRETRIZES DE USO: Tratando-se de uma intervenção de recente desenvolvimento, com pouco tempo de experiência, necessidade de restrição de serviços para garantia de seu adequado manejo, elevado custo e estimativa de razão de custo-efetividade favorável para pacientes com fibrose mais avançada, a estratégia de incorporação dos IP deve estabelecer como prioridade pacientes com maior risco de progressão de doença e morte, definido pelo grau de fibrose F3 ou F4 ou evidências endoscópicas ou ecográficas de cirrose hepática. Pacientes com classificação de fibrose ≤ F2 que possuam indicação de tratamento devem receber o tratamento convencional, de acordo com o PCDT para hepatite C e coinfecções, atualizado em Julho de 2011. Portanto, a indicação de inibidores da protease proposta no Brasil inclui os pacientes com grau de fibrose 3 e 4, considerando dois grupos de pacientes: a) pacientes sem tratamento prévio (virgens de tratamento); b) retratamento daqueles que não responderam previamente ao tratamento convencional (PR) ­ recidivantes, não respondedores parciais e nulos de resposta. DECISÃO: PORTARIA SCTIE-MS N.º 20, de 25 de julho de 2012 - Torna pública a decisão de incorporar os inibidores de protease telaprevir e boceprevir para tratamento da hepatite crônica C no Sistema Único de Saúde (SUS).